Bioanorganická chémia

Koordinačné zlúčeniny prechodných kovov vykazujú široké spektrum biologickej aktivity. Využitie komplexov kovov vo farmácii predstavuje perspektívnu a rýchle sa rozvíjajúcu oblasť výskumu na pomedzí anorganickej chémie, biochémie a farmakológie.

K oblastiam výskumu v rámci bioanorganickej chémie etablovaným na katedre patria najmä nasledovné témy:

  1. Výskum komplexných zlúčenín s antiradikálovým účinkom, predovšetkým komplexov medi ako mimetík enzýmu superoxiddismutáza (SOD).

    Reaktívne formy kyslíka (napr. superoxidové radikály) sú normálnym produktom bunkového metabolizmu. Za istých okolností (vplyv prostredia, patogénne zmeny v organizme) dochádza k ich zvýšenej produkcii, čo môže vzhľadom k ich vysokej reaktivite viesť k poškodeniu biomolekúl prítomných v bunke a vzniku rôznych ochorení (rakovina, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes atď.). V živom organizme pôsobí celý rad regulačných mechanizmov, ktoré majú za cieľ redukovať nadbytok voľných radikálov v bunke. Jedným z najvýznamnejších je enzým superoxiddismutáza, katalyzujúci premenu superoxidových radikálov na peroxid vodíka a kyslík podľa rovnice:

    2O2-⋅ + 2H+ → H2O2 + O2

    Antioxidanty sú chemické látky, znižujúce koncentráciu voľných radikálov v organizme. Preto sa niektoré z nich používajú ako antioxidanty v rôznych produktoch (potraviny, liečivá), prípadne doplnky stravy. Tieto látky majú prirodzenú ochrannú funkciu a očakáva sa, že budú účinné v prevencii rôznych ochorení podmienených nadprodukciou voľných radikálov.

    Okrem antioxidantov prírodného pôvodu (napr. flavonoidy, karotenoidy, vitamín C a iné) vykazuje antiradikálové vlastnosti aj množstvo syntetických zlúčenín. Medzi najúčinnejšie spomedzi nich patria komplexy kovov, predovšetkým medi, ale tiež železa, mangánu, vanádu atď.

    Syntéza koordinačných zlúčenín s antiradikálovou aktivitou má na našej katedre dlhodobú tradíciu. Jedná sa najmä o prípravu meďnatých komplexov (napr. meďnatý komplex redukovanej Schiffovej zásady na Obr. 1). Antiradikálová aktivita pripravených zlúčenín je skúmaná rôznymi metódami, napr. DPPH (reakcia s 2,2´-difenyl-1-pikrylhydrazylovým radikálom) alebo INT (inhibícia redukcie jódnitrotetrazólia).




    Obr. 1.

    Vybrané publikácie:

    Lintnerová L, Valentová J, Herich P, Kožíšek J, Devínsky F: Synthesis and antiradical activity of novel copper(II) complexes of long chain reduced Schiff base ligands. Monatshefte für Chemie – Chemical Monthly 149 (2018) 901-911. doi:10.1007/s00706-017-2137-z

    Lintnerová L, Valentová J, Devínsky F: Antiradical activity of L-glutamine, L-asparagine and L-aspartic acid derived reduced schiff base copper(II) complexes. Studia Universitatis Babes-Bolyai Chemia 61 (2016) 85-98.

    Puterová Z, Valentová J, Bojková Z, Kožíšek J, Devínsky F: Synthesis, crystal structure and antiradical effect of copper(II) Schiff base complexes containing five-, six- and unusual seven-membered rings. Dalton Transactions 40 (2011) 1484-1490. doi:10.1039/C0DT00901F


    Kontakt: doc. PharmDr. Jindra Valentová, PhD., Mgr. Lucia Lintnerová, PhD.

  2. Komplexy kovov ako potenciálne liečivá v chemoterapii (antimikrobiálnej aj protirakovinovej).

    Počínajúc objavom účinnosti cisplatiny v terapii rakoviny koncom 60. rokov 20. storočia dochádza k búrlivému rozvoju výskumu metalofarmák, ako časti bioanorganickej chémie zaoberajúcej sa využitím zlúčenín kovov vo farmácii. Od tej doby bolo preskúmaných množstvo koordinačných zlúčenín rôznych kovov ako potenciálnych liečiv v chemoterapii rakoviny.

    Cisplatina sa ukázala byť jedným z najúspešnejšich protirakovinových chemoterapeutík vôbec. Napriek svojej vysokej účinnosti v určitých druhoch rakoviny je jej použitie obmedzené výskytom rezistencie u mnohých druhov rakoviny, či už pôvodnej alebo získanej v priebehu terapie. Závažným problémom je tiež jej značná systémová toxicita. Z týchto dôvodov boli v nasledujúcom období do klinickej praxe zavedené nové liečivá na báze komplexov platiny, najmä karboplatina a oxaliplatina. Vývoj však pokračuje ďalej, s cieľom pripraviť zlúčeniny s lepším spektrom aktivity a zníženou toxicitou.

    V súčasnosti sa okrem platiny pozornosť vedcov sústreďuje aj na ďalšie kovy. Jedným z najzaujímavejších kovov v tomto ohľade je aj vanád. Komplexy vanádu vykazujú celé spektrum biologickej aktivity, okrem antirakovinovej a antimikrobiálnej napr. aj antidiabetickú. V rámci nášho výskumu sme pripravili komplex na Obr. 2, aktívny v bunkovej línii rezistentnej voči oxaliplatine.


    Obr. 2.

    Okrem menovaných komplexov kovov sa v rámci nášho výskumu zameriavame aj na ďalšie kovy. Popri liečivách proti rakovine je v súčasnosti mimoriadne aktuálnou aj oblasť antimikrobiálnej chemoterapie, obzvlášť vzhľadom na nárast odolnosti mikrobiálnych patogénov voči štandardným liečivám. Komplexné zlúčeniny viacerých kovov sú schopné zachovať si účinnosť aj v prípade rezistentných mikrobiálnych kmeňov.

    Perspektívnu oblasť výskumu metalofarmák predstavujú i komplexy paládia. Vzhľadom k štruktúrnej analógii paládnatých a platnatých komplexov je možné u týchto komplexov očakávať zaujímavú aktivitu. Niektoré z týchto komplexov zároveň vykazujú aktivitu aj v prípade buniek rezistentných voči cisplatine.

    V rámci nášho výskumu boli pripravené paládnaté komplexy odvodené od derivátov kurkumínu, látky prírodného pôvodu s výraznými antioxidatívnymi, protizápalovými a protirakovinovými účinkami. Tieto komplexy vykazovali vysokú inhibíciu rastu viacerých rakovinových bunkových kultúr. Jeden z pripravených komplexov je znázornený na Obr. 3.


    Obr. 3.

    Vybrané publikácie:

    Habala L, Pašková Ľ, Bilková A, Bilka F, Oboňová B, Valentová J: Antimicrobial activity and cytotoxicity of transition metal carboxylates derived from agaric acid. European Pharmaceutical Journal 68 (2021) 46-53. doi:10.2478/afpuc-2020-0018

    Miklášová N, Herich P, Dávila-Becerril JC, Barroso-Flores J, Fischer-Fodor E, Valentová J, Leskovská J, Kožíšek J, Takáč P, Mojžiš J: Evaluation of antiproliferative palladium(II) complexes of synthetic bisdemethoxycurcumin towards in vitro cytotoxicity and molecular docking on DNA sequence. Molecules 26 (2021) 4369. doi:10.3390/molecules26144369

    Valentová J, Varényi S, Herich P, Baran P, Bilková A, Kožíšek J, Habala L: Synthesis, structures and biological activity of copper(II) and zinc(II) Schiff base complexes derived from aminocyclohexane-1-carboxylic acid. New type of geometrical isomerism in polynuclear complexes. Inorganica Chimica Acta 480 (2018) 16-26. doi:10.1016/j.ica.2018.04.058

    Fischer-Fodor E, Mikláš R, Rišiaňová L, Cenariu M, Grosu IG, Virag P, Perde-Schrepler M, Tomuleasa C, Berindan-Neagoe I, Devínsky F, Miklášová N: Novel palladium(II) complexes that influence prominin-1/CD133 expression and stem cell factor release in tumor cells. Molecules 22 (2017) 561. doi:10.3390/molecules22040561

    Habala L, Bartel C, Giester G, Jakupec MA, Keppler BK, Rompel A: Complexes of N-hydroxyethyl-N-benzimidazolylmethylethylenediaminediaceticacid with group 12 metals and vanadium—Synthesis, structure and bioactivity of the vanadium complex. Journal of Inorganic Biochemistry 147 (2015) 147–152. doi:10.1016/j.jinorgbio.2015.04.004

    Habala L, Valentová J: Komplexy kovov v medicíne a farmácii – minulosť a súčasnosť I. Česká a Slovenská Farmacie 67 (2018) 182–191 (stiahnuť).

    Habala L, Valentová J: Komplexy kovov v medicíne a farmácii – minulosť a súčasnosť II. Česká a Slovenská Farmacie 69 (2020) 3-16 (stiahnuť).

    Habala L, Valentová J: Komplexy kovov v medicíne a farmácii – minulosť a súčasnosť III. Česká a Slovenská Farmacie 69 (2020) 121–129 (stiahnuť).

    Kontakt: Ing. Ladislav Habala, PhD., Mgr. Natalia Lucia Miklášová, PhD.

  3. Štúdium interakcie komplexov kovov s biomolekulami, napr. s enzýmami.

    Mnohé komplexy kovov vykazujú výraznú inhibičnú aktivitu voči niektorým enzýmom, pričom mechanizmus tejto inhibície je často odlišný od čisto organických inhibítorov. Inhibícia enzýmov, ktoré súvisia so vznikom a rozvojom určitých ochorení, patrí k hlavným smerom vývoja nových liečiv. Jedným z týchto enzýmov je ureáza, metaloenzým obsahujúci nikel v aktívnom centre a katalyzujúci rozklad urey na amoniak a oxid uhličitý. Tento enzým je spájaný s patogenézou viacerých ochorení, najmä s bakteriálnymi patogénmi ako je Helicobacter pyloriYersinia enterocolitica, Proteus mirabilis a Mycobacterium tuberculosis.

    Baktéria Helicobacter pylori kolonizuje hornú časť tráviaceho traktu človeka (žalúdok) a pripisuje sa jej úloha pri vzniku ochorení akými sú žalúdočné vredy alebo rakovina žalúdka. Pre svoje prežitie v gastrointestinálnom trakte sa potrebuje adaptovať na prevládajúce silne kyslé pH v tomto prostredí, na čo využíva práve enzým ureázu. Za účinku ureázy dochádza k produkcii amoniaku a tým aj k zvýšeniu pH prostredia (neutralizácii kyselín).

    Komplexy kovov patria k najsilnejším známym inhibítorom ureázy. Väčšina katiónov kovových prvkov vykazuje v rôznej miere inhibíciu ureázy, pričom je možné zostaviť poradie aktivity podľa jednotlivých kovov. K najsilnejším inhibítorom patria ióny resp. komplexy medi, striebra, niklu a vanádu. Okrem druhu centrálneho atómu majú vplyv na antiureázovú aktivitu aj prítomné ligandy a celková konštitúcia komplexu (oxidačné číslo, koordinačná geometria atď.).

    V rámci nášho výskumu v tejto oblasti sa snažíme pripraviť nové komplexy kovov s výraznou inhibičnou aktivitou voči ureáze. Ďalším cieľom je skúmanie možného mechanizmu tejto inhibície, príčiny rozdielov medzi aktivitou jednotlivých kovov, vplyv koordinačnej sféry komplexov atď. V perspektíve je taktiež cieľom výskumu preskúmať vzťahy medzi inhibičnou aktivitou voči ureáze a biologickou aktivitou komplexov kovov (napr. antibakteriálna aktivita).

    Vybrané publikácie:

    Habala L, Devínsky F, Egger AE: Metal complexes as urease inhibitors. Journal of Coordination Chemistry 71 (2018) 907-940. doi:10.1080/00958972.2018.1458228

    Habala L, Varényi S, Bilková A, Herich P, Valentová J, Kožíšek J, Devínsky F: Antimicrobial activity and urease inhibition of Schiff bases derived from isoniazid and fluorinated benzaldehydes and of their copper(II) complexes. Molecules 21 (2016) 1742. doi:10.3390/molecules21121742

    Habala L, Bartel C, Giester G, Jakupec MA, Keppler BK, Rompel A: Complexes of N-hydroxyethyl-N-benzimidazolylmethylethylenediaminediaceticacid with group 12 metals and vanadium—Synthesis, structure and bioactivity of the vanadium complex. Journal of Inorganic Biochemistry 147 (2015) 147–152. doi:10.1016/j.jinorgbio.2015.04.004

    Habala L, Roller A, Matuška M, Valentová J, Rompel A, Devínsky F: Complexes of N-hydroxyethyl-N-benzimidazolylmethylethyl-enediaminediacetic acid with copper(II) and cobalt(II):Preparation, crystal structure and urease inhibitory activity. Inorganica Chimica Acta 421 (2014) 423–426. doi:10.1016/j.ica.2014.06.035


    Kontakt: Ing. Ladislav Habala, PhD.